Bezpieczeństwo i skuteczność przenoszenia genów na wrodzoną amaurozę Lebera

Wrodzona amauroza (LCA) Lebera to grupa odziedziczonych chorób oślepiających, których początki miały miejsce w dzieciństwie. Jedna postać choroby, LCA2, jest spowodowana przez mutacje w specyficznym dla nabłonka barwnikowym genie białka 65-kDa (RPE65). Zbadaliśmy bezpieczeństwo podsiatkówkowego dostarczania rekombinowanego wirusa związanego z adenowirusem (AAV) niosącego komplementarny DNA RPE65 (cDNA) (numer ClinicalTrials.gov, NCT00516477). Trzech pacjentów z LCA2 miało akceptowalny miejscowy i układowy profil zdarzeń niepożądanych po podaniu AAV2.hRPE65v2. Każdy pacjent miał niewielką poprawę pomiarów czynności siatkówki w subiektywnych testach ostrości wzroku. U jednego pacjenta rozwinęła się bezobjawowa plamka plamki i chociaż zdarzenie to uznano za zdarzenie niepożądane, pacjent miał pewien powrót czynności siatkówki. Chociaż obserwacja była bardzo krótka i nie uzyskano prawidłowego widzenia, badanie to stanowi podstawę dalszych badań terapii genowej u pacjentów z LCA.
Wprowadzenie
Wideo
Pacjent 2 – zastrzyk podsiatkówkowy i tor przeszkód przed i po leczeniu. (03:29)
Wrodzona amauroza Lebera (LCA) jest grupą dziedzicznych zaburzeń związanych z degeneracją siatkówki z ciężką utratą widzenia stwierdzoną we wczesnym dzieciństwie. Stan ten jest zwykle identyfikowany za pomocą zachowań, w tym nieprawidłowych ruchów dłoni (ruch oczny) (oczopląs). Diagnozę tę potwierdzają zarówno nieprawidłowe odpowiedzi elektroretinograficzne, jak i odruchy światła źrenicy.1-4 Większość pacjentów z LCA ma ciężkie zaburzenia wzroku przez całe dzieciństwo; widzenie pogarsza się z upływem czasu, a pacjenci zwykle mają całkowitą ślepotę przed trzecią lub czwartą dekadą życia. 4 Nie ma leczenia LCA.
Postać LCA2 choroby jest związana z mutacjami w RPE65, która koduje białko niezbędne dla aktywności izomerohydrolazy nabłonka barwnikowego siatkówki. Ta aktywność wytwarza 11-cis-retinal z all-trans-retinylowych estrów. 5-8 W nieobecności 11-cis-retinalu, naturalnego ligandu i chromoforu opsyn fotoreceptorów pręcików i stożków, opsyny nie mogą wychwytywać światła i transdukują na elektryczną reakcję, aby zainicjować widzenie.4,7,9 Chociaż ta biochemiczna wada powoduje natychmiastowe i głębokie upośledzenie funkcji wzrokowej, histologiczna degeneracja komórek siatkówki jest opóźniona u pacjentów z LCA2 i odpowiednimi modelami zwierzęcymi, nawet w czasie, gdy istnieją zachowania świadczące o ślepocie i prawie nieobecne reakcje elektrofizjologiczne.7,10-12
Rekombinowany AAV2.hRPE65v2 jest wektorem AAV z niedoborem replikacji zawierającym cDNA RPE65.13 In vitro, AAV2.hRPE65v2 indukuje wytwarzanie białka RPE65 w komórkach docelowych. AAV2.hRPE65v2, który został wstrzyknięty za siatkówkę zwierzęcych modeli LCA2, spowodował szybki rozwój funkcji wzrokowej.13 Udokumentowaliśmy długoterminową, trwałą (> 7,5 roku, z ciągłą obserwacją) przywrócenie funkcji wzrokowej w psim modelu LCA2 po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym AAV2.RPE65.13-15 To i dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności13 stanowią podstawę do fazy próby terapii genowej u ludzi z LCA2.
Metody
Chirurgiczne dostarczanie wektora
Kaseta transgenu w wektorze AAV2.hRPE65v2 przenosi promotor .-aktyny z kurczaka (CBA), który kieruje ekspresją cDNA RPE65.13. Zaróbkę uzupełnia się środkiem powierzchniowo czynnym, aby zapobiec utracie wektora na powierzchniach mających kontakt z produktem. (patrz rozdział Metody Dodatkowego Dodatku, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org). 13 Wektor został wyprodukowany przez Centrum Terapii Komórkowej i Molekularnej w szpitalu dziecięcym w Filadelfii, a obecny dobry przemysł wytwórczy Zastosowano praktyki.
Rysunek 1
[przypisy: wyposażenie stajni, firma zbrojarska, pracownia emg ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: firma zbrojarska pracownia emg wyposażenie stajni